背景
既往，EGFR和ALK野生型的晚期NSCLC患者标准一线治疗为含铂双药化疗伴或不伴维持治疗。在非鳞NSCLC患者中，部分患者可以选择化疗联合贝伐珠单抗治疗，提高疗效的同时，也会增加毒性。近年来，抗PD-1/L1单抗在晚期NSCLC中大放异彩，显示出非常好的疗效。帕博利珠单抗(抗PD-1单抗)，单药用于PD-L1阳性晚期NSCLC一线或二线治疗显示出非常优异的疗效。在KEYNOTE-024研究中，帕博利珠单抗200mg，q3w用于EGFR/ALK野生型，PD-L1 TPS>=50%的晚期NSCLC患者一线治疗，对比研究者选择的含铂双药化疗，可以显著延长患者的PFS和OS。在II-III期KEYNOTE-010研究者，帕博利珠单抗 2或10mg/kg，q3w治疗，对比多西他赛75mg/m2，q3w治疗，可以显著延长PD-L1>=1%的经治晚期NSCLC患者OS，HR分别为0.71和0.61。
近期的一些研究结果显示，含铂双药化疗除了具有细胞毒作用（杀灭肿瘤细胞）以外，还可以通过刺激肿瘤新抗原释放，介导免疫效应，包括降低免疫抑制细胞的活性和数目，增加抗原递呈，增强T细胞攻击肿瘤细胞的活性，这些研究证据提示抗PD-1联合化疗具有协同抗肿瘤作用。
KEYNOTE-021研究是一项多队列的I-II期研究，在晚期NSCLC患者中评估了帕博利珠单抗联合化疗的疗效和安全性。本研究报道KEYNOTE-021研究IB期入组的3个队列，分别在任意组织学类型的患者中评估了帕博利珠单抗2mg或10mg/kg联合紫杉醇卡铂方案、在非鳞NSCLC患者中评估了帕博利珠单抗2mg或10mg/kg联合紫杉醇\卡铂\贝伐珠单抗方案、或非鳞NSCLC患者中评估了帕博利珠单抗2mg或10mg/kg联合培美曲塞\卡铂方案的疗效和安全性。主要研究目的在于探寻II期研究的推荐剂量。II期KEYNOTE-021研究队列G中，在非鳞NSCLC患者中评估了帕博利珠单抗200mg，q3w联合培美曲塞卡铂对比单纯培美曲塞卡铂，研究取得阳性研究结果，既往已经报道并基于这一研究结果，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂获加速审批用于晚期非鳞NSCLC一线治疗，后续的三期临床研究KEYNOTE-189的数据则使得这一适应症获得FDA完全审批。
方法
研究入组了未合并EGFR突变或ALK重排的NSCLC，患者年龄>=18岁，组织学或细胞学确诊为IIIB/IV期（队列A为任意组织学类型的NSCLC，队列B和C为非鳞NSCLC），既往在晚期阶段未接受过系统性治疗，至少合并1个符合RECIST标准的可测量病灶，ECOG PS评分0-1分，预期生存期>=3个月，有足够的器官功能。排除标准包括：患者在入组前6个月内接受过>30Gy的肺部放疗，有活动性中枢神经系统转移，2年内合并自身免疫性疾病需要系统性治疗，合并活动性间质性肺炎需要口服或静脉激素治疗。患者需要提供肿瘤组织进行PD-L1表达检测。
入组患者由研究者随机分配至3个化疗方案中的任意一个，然后再随机1:1分配接受帕博利珠单抗2mg或10mg/kg治疗。3个队列的化疗方案分别为：队列A（任意组织学类型的NSCLC）的患者接受卡铂联合紫杉醇；队列B（非鳞NSCLC）接受卡铂联合紫杉醇和贝伐珠单抗；队列C（非鳞NSCLC）接受卡铂联合培美曲塞。每3周为1个治疗周期，连续使用4个周期后，分别序贯2年的帕博利珠单抗维持治疗或联合贝伐珠单抗维持（队列B，可选）或联合培美曲塞维持（队列C，可选），治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性或患者要求出组。主要研究终点为确定II期研究的推荐剂量。在每个队列中，分别有24例患者随机分配至帕博利珠单抗的2个剂量组，每组12例。如果帕博利珠单抗10mg/kg剂量组中的12例患者，只有<=2例出现剂量限制性毒性（DLT），这一剂量被认为是可接受的最大耐受剂量。次要研究终点为抗肿瘤活性评估，包括ORR、PFS、OS以及PD-L1和帕博利珠单抗疗效的相关性。不良事件（AE）的评估时间为研究开始至最后1次使用研究药物后的30天（严重不良事件为90天）。
结果
入组患者的基线特征
2014年3月4日至2015年8月7日，共74例患者入组参与随机。其中队列A、B和C分别入组了25例、25例和24例患者。至数据截止（2016年11月7日），队列A和队列B分别有1例和5例患者仍在接受研究药物治疗（见图1）。队列A、B和C的中位随访时间分别为21.4、16.4和17.4个月。大多数入组患者为IV期，当下或既往吸烟者，患者的基线资料总结见下表1。队列A、B和C的患者，接受帕博利珠单抗治疗的中位治疗周期数分别为10个、11个和12.5个。帕博利珠单抗10mg/kg剂量组在各个队列中的中位使用周期数分别为6个、9个和12个；帕博利珠单抗2mg/kg剂量组在各个队列中的中位使用周期数分别为18个、16个和11个。队列B中，11例（46%）患者接受了贝伐珠单抗维持治疗；队列C中，14例（58%）患者接受了培美曲塞维持治疗。队列A和队列C分别有5例和2例患者完成了2年治疗。
图1. 研究入组流程图
表1. 入组患者的基线特征
剂量限制性毒性
在帕博利珠单抗的任意剂量队列中均未观察到研究定义的DLTs，因此，DLTs的发生率低于既定的不可耐受阈值，帕博利珠单抗10mg/kg或2mg/kg，q3w联合含铂方案化疗被认为可耐受。
安全型评估
帕博利珠单抗两个剂量组在3个队列中均表现出可接受的安全性，帕博利珠单抗剂量和AE发生率上未观察到相关性。汇总帕博利珠单抗2个剂量组的患者，在队列A、B和C中，治疗相关AE发生率分别为100%（25例）、96%（23例）和100%（24例）。最常见的治疗相关性AE发生率分别为脱发（3个队列发生率分别为48%、67%和8%）、疲劳（48%、67%和8%）和恶心（32%、38%和29%），总结见表2。最常见的AE多为中度，3-4度治疗相关性AE发生率分别为40%（10例）、42%（10例）和46%（11例），见表2。最常见的治疗相关性3-4度AE，队列A包括贫血、粒缺性发热、中性粒细胞减少、白细胞计数减低和疲劳（均为2例；8%）；队列B包括粒缺性发热、中性粒细胞减少、白细胞计数减低和药物过敏（均为2例；8%）；队列C包括AST升高（n=3；13%）、ALT升高和贫血（n=2；8%）。未观察到其他3-4度治疗相关性AE的发生率超过1个患者。因治疗相关性AE导致剂量终止的患者，队列A有1例（皮疹）、队列B有5例（中性粒细胞减少、自身免疫性肠炎、腹泻、药物过敏和肺炎，各1例）、队列C为6例（皮疹2例、血肌酐升高、肠炎、急性肾盂肾炎和肾功能障碍均为1例）。3个队列中，可能与免疫相关的AE发生率分别为6例（24%）、12例（50%）和9例（38%），见表2。免疫介导的AE和输液反应发生率>=2例患者的AE包括：队列A为肠炎、甲状腺功能减低和输液反应（均为n=2）；队列B为甲状腺功能减低（n=5）和输液反应（n=3）；队列C为甲状腺功能减低（n=4）和肠炎（n=3）。3度免疫介导的AE和输液反应包括严重皮肤反应（队列A；n=1）、肠炎、肺炎和胰腺炎（队列B；均为n=1）；肠炎和严重皮肤反应（队列C；n=1）。未观察到4或5度的免疫相关性AE和输液反应。
表2. AE总结
抗肿瘤活性
队列A、B和C中，患者的ORR分别为48%（12/25）、56%（14/25）和75%（18/24），见表3。每个队列中均有1例患者取得完全缓解（CR），其余患者均取得部分缓解（PR）。71例患者的疗效可评估，其中65例患者的靶病灶对比基线有下降。在所有3个队列中，不同PD-L1 TPS分组（>=50%, 1-49%和<1%）的患者，ORR率均相似。截至本次分析，3个队列中分别有80%、68%和79%的患者出现疾病进展或死亡，mPFS分别为10.3个月、7.1个月和10.2个月（见图2）；6个月的PFS率分别为72.0%、65.8%和78.4%；分别有52%、48%和67%的患者死亡，mOS分别为21.4个月、16.7个月和16.7个月（见图2）；6个月的OS率分别为87.7%、79.2%和87.5%。
结论和讨论
在这一I期研究中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂或培美曲塞卡铂显示出可耐受的毒性，并在初治晚期NSCLC患者中表现出有前景的抗肿瘤疗效。在3个治疗队列、帕博利珠单抗两个剂量组中，均未观察到DLTs。基于帕博利珠单抗用于晚期头颈鳞癌I期研究的结果显示，帕博利珠单抗200mg，q3w固定剂量方案的耐受性好，且显示出与按体重给药方案相似的疗效，且未观察到DLTs，帕博利珠单抗200mg，q3w方案被推荐作为II期和后续研究的给药方案。帕博利珠单抗200mg，q3w方案的药代动力学与2mg/kg，q3w给药方式相似。
在本研究中，帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇贝伐珠单抗方案相比于其他联合方案，会增加特定AE的发生率，故在后续的帕博利珠单抗的联合化疗三期临床研究中并未采用贝伐珠单抗联合的方案，从IMPower非鳞癌研究的结果来看，四药联合的方案并没有带来更大生存获益，反而比KEYNOTE-189\407的副作用更大。由此可见本临床试验KEYNOTE-021的重要性。本研究中队列A和C的结果强烈提示，帕博利珠单抗联合铂类为基础的化疗用于初治晚期NSCLC患者一线治疗是可行的治疗策略。这一联合和安全性数据被后续的随机III期KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究分别证实，并且目前分别被美国FDA获批用于晚期非鳞NSCLC（帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类）或肺鳞癌（帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇）一线治疗。对于中国患者的好消息是，这两个联合化疗的适应症在中国也已经被国家药监机构接收申请，预计在几个月内会被批准应用。
pembrolizumab and platinum-based chemotherapy as first-line therapy
for advanced non–small-cell lung cancer: Phase 1 cohorts from the
KEYNOTE-021 study. Lung Cancer 125 (2018) 273–281.
